Скрытый нервный переключатель может изменить подход к лечению хронической боли

Фото из открытых источников

Нервный белок TRPM2 может способствовать преобразованию сигналов воспаления в боль, что открывает перспективы для его дальнейшего применения в лечении. Результаты исследования опубликованы в журнале PNAS.

Боль защищает организм, предупреждая о наличии проблемы, такой как травма или воспаление. Но хроническая боль — дело сложнее. Иногда боль может оставаться сильной, даже если воспаление или повреждение тканей не могут полностью объяснить её.

Новое исследование на мышах указывает на одну из возможных причин. Исследователи обнаружили, что белок на сенсорных нервах, называемый TRPM2, может помогать преобразовывать сигналы от воспаления и иммунной системы в болевые ощущения. Проще говоря, TRPM2, по-видимому, помогает нервам передавать более сильные болевые сигналы в мозг.

TRPM2 находится на поверхности некоторых нервных клеток. Он действует как крошечный затвор, который может открываться и изменять электрическую активность нерва. Этот белок уже был известен тем, что помогает некоторым сенсорным нервам обнаруживать легкое тепло.

Исследователям также было известно, что TRPM2 широко распространен в иммунных клетках, поэтому большая часть ранних исследований была сосредоточена на том, влияет ли он на боль, изменяя воспаление.

В новой работе был задан другой вопрос. Что если TRPM2 также действует непосредственно внутри нервов, передающих болевые сигналы? Эта разница важна, потому что уменьшение воспаления и уменьшение боли — это не всегда одно и то же. Если нервы обладают собственным механизмом поддержания активности болевых сигналов, они могут стать отдельной мишенью для будущих методов лечения.

Исследователи из Школы биологических наук Уорикского университета проверили эту идею на мышах с болями в суставах, похожими на артрит. Они сравнили обычных мышей с животными, у которых белок TRPM2 отсутствовал по всему телу, и с мышами, у которых этот белок отсутствовал преимущественно в сенсорных нервах.

Это позволило команде разделить функции TRPM2 в нервных клетках и его функции в иммунных клетках. У мышей после запуска артрита появилась боль в одном колене. Боль возникла в течение суток, достигла пика примерно на третий день и сохранялась еще две недели спустя. Когда TRPM2 удаляли только из сенсорных нервов, животные испытывали гораздо меньше боли. Однако сам артрит не исчезал.

Исследователи изучили иммунные клетки, которые проникли в болезненный сустав, и исследовали повреждения внутри сустава. Значительная часть воспаления сохранялась даже при отсутствии TRPM2 в чувствительных нервах. Степень повреждения суставов также оставалась в целом схожей.

Это одна из важнейших частей работы. У мышей, удаленных из нервных волокон, сохранялось воспаление и повреждение сустава, но при этом они могли испытывать гораздо меньше боли.

Полученные данные свидетельствуют о том, что TRPM2 не просто усугублял артрит. Напротив, он, по-видимому, помогал чувствительным нервам преобразовывать происходящее в суставе в более сильный болевой сигнал.

Затем команда проверила, что произойдет, если блокировать TRPM2 после того, как уже возникли боли при артрите. Они ввели препарат, блокирующий TRPM2, непосредственно в больное колено. Измеренная боль исчезла, а эффект сохранялся около двух дней после одной инъекции. Воспаление в суставе при этом явно не уменьшилось. Это снова наводило на мысль, что блокирование TRPM2 изменяло болевой сигнал, а не устраняло сам артрит.

«Мы обнаружили, что TRPM2 работает как конвергентный болевой переключатель, преобразуя совершенно разные иммунные и воспалительные сигналы в электрические импульсы, которые мозг считывает как боль», — сказал руководитель исследования Сюмин Чжан из Школы биологических наук Уорикского университета. «Эти сигналы также активируют TRPM2 совершенно неожиданными путями, полностью обходя обычные сигнальные пути клетки».

Затем исследователи искали сигналы, которые могли бы активировать TRPM2. Один из факторов — простагландин Е2, или PGE2, химическое вещество, уровень которого повышается во время воспаления. Другой фактор связан с IgG, типом антител, вырабатываемых иммунной системой.

Оба вещества могли активировать сенсорные нервы, но воздействовали на TRPM2 разными путями. Несмотря на различия в исходных сигналах, в конечном итоге они использовали один и тот же нервный белок. 

Это помогает объяснить, почему исследователи описывают TRPM2 как точку, где сходятся несколько болевых сигналов. Различные изменения в воспаленной или поврежденной части тела могут воздействовать на один и тот же нервный узел.

Команда также изучала сенсорные нервные клетки вне тела. Когда клетки подвергались воздействию химического сигнала PGE2, их становилось легче активировать. Некоторые из них даже начинали посылать электрические сигналы без обычного внешнего воздействия.

При отсутствии или блокировке TRPM2 эти эффекты значительно ослабевали. Сигналы, связанные с IgG, также активировали меньше сенсорных нервов при отсутствии TRPM2. Таким образом, эксперименты связывают воедино несколько этапов процесса. Сигналы, связанные с воспалением, достигают чувствительного нерва, TRPM2 помогает этому нерву активироваться, и нерв посылает электрический сигнал, связанный с болью.

Исследователи также протестировали мышей, испытывающих боль, вызванную повреждением нерва. TRPM2 снова имел значение, но в основном на ранних стадиях. Удаление или блокирование этого белка значительно снижало болевую чувствительность вскоре после травмы.

Однако к 28-му дню боль вернулась даже у мышей без TRPM2, и блокирующий препарат перестал действовать. Это говорит о том, что по мере продолжения повреждения нерва боль начинают контролировать другие процессы. Этот результат важен, потому что он показывает, что TRPM2 не является универсальным регулятором для всех видов хронической боли. Значимость этого фактора может зависеть от причины боли и от того, как долго она присутствует.

Полученные результаты также поднимают необычный вопрос. Белок TRPM2 уже был известен тем, что помогает некоторым нервам ощущать безвредное тепло. Теперь же этот же белок, по-видимому, помогает и другим нервам передавать болевые сигналы.

Исследователи предполагают, что разные группы нервных клеток могут использовать TRPM2 для разных задач. Одна группа может помогать ощущать тепло, в то время как другая может быть в большей степени связана с болью. Исследование не подтвердило эту идею напрямую, поэтому вопрос остается открытым.

Чжан сказал, что эффект блокирования TRPM2 в модели артрита стал одним из самых неожиданных результатов.

«Больше всего нас удивило, насколько полно и долго блокада TRPM2 облегчает боль при хроническом артрите. Это указывает на то, что TRPM2 является действительно перспективной мишенью для лекарственной терапии хронической боли, позволяющей добиться более эффективных результатов, чем это позволяют существующие методы», — сказал Чжан.

Полученные результаты пока предварительные и основаны на исследованиях на мышах и выращенных в лаборатории клетках, поэтому пока неясно, может ли блокирование TRPM2 уменьшить боль у людей. Тем не менее, результаты показывают, что хроническая боль может зависеть как от нервных сигналов, так и от воспаления.