Обнаружены пути выведения отходов из мозга, объясняющие риск болезни Альцгеймера

Фото из открытых источников

Мозг работает круглосуточно. Даже во время глубокого сна он продолжает активизироваться и восстанавливаться, и вся эта работа оставляет после себя скопление отработанных белков, которые нужно куда-то девать.

Исследователи долгое время считали, что у них есть точная карта того, куда деваются эти отходы. Они составляли её, отслеживая жидкость, которая переносит мусор, а не сам мусор. Новое исследование перерисовало эту карту.

За этой работой стоит лаборатория Эндрю Янга, исследователя из Института Гладстона в Сан-Франциско. Его команда хотела выяснить, как белки-отходы, образующиеся глубоко внутри мозга, выводятся наружу. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell.

В течение десятилетий ученые вводили краситель в спинномозговую жидкость — прозрачную жидкость, которая смягчает воздействие на мозг, — и наблюдали, куда она оттекает. Такое насыщение системы светило на всех возможных выходах, а не только на тех, которыми пользуется мозг. Полезно, но грубо.

«Введенные трассеры нарушают саму систему, которую мы пытаемся измерить», — сказал Ян.

Решение заключалось в том, чтобы следовать за мусором, а не за жидкостью, которая его переносит. Его команда модифицировала нейроны — нервные клетки головного мозга — у мышей таким образом, чтобы они вырабатывали белок под названием ZsGreen, который светится ярко-зеленым цветом.

Поскольку клетки сами вырабатывали этот маркер, команда могла отслеживать его как отходы. Светящийся белок появлялся в тканях, расположенных непосредственно за пределами головного мозга — в его прочной оболочке, черепе и носовых проходах.

Первым сюрпризом стало то, куда не попадали отходы.

Десять лет назад в ходе знакового исследования было установлено, что молекулы, выделяемые мозгом, связаны с лимфатическими узлами в области шеи, и с тех пор исследователи рассматривают эти узлы как основной путь лимфодренажа.

Отслеживание светящегося белка показало совсем другую картину. Очень немногие его частицы достигали шейных лимфатических узлов. Вместо этого большая часть оттекала через плотную оболочку мозга, череп и носовые проходы.

Это несоответствие подтвердило подозрения команды. Наблюдение за жидкостью показывает, куда она может перемещаться; наблюдение за белками показывает, где они в конечном итоге оказываются.

Впервые исследователи смогли напрямую сравнить эти два явления.

Вторая закономерность поразила команду сильнее, и она сводилась к географическому признаку. Белки, образующиеся в верхних отделах мозга, уходили через верхние выходы, а белки из более глубоких областей — по путям, расположенным ближе к основанию. Каждый отдел находился у своего собственного «входа».

Исследователи назвали эту модель «моделью ближайшего выхода». Соавтор исследования Налини Рао предполагает, что эти встроенные пути могут разрушаться со временем или из-за болезней, в результате чего отходы начинают скапливаться там, где им не место.

Если эти маршруты будут нарушены, в некоторых регионах дренажная система может выйти из строя быстрее, чем в других. Это могло бы помочь объяснить, почему такое заболевание, как болезнь Альцгеймера, сильно поражает одни области, не затрагивая другие, хотя пока команда рассматривает эту идею как гипотезу.

Скорость выведения варьировалась от одного выхода к другому. Светящийся белок стремительно выводился через оболочку мозга и носовые проходы, но задерживался в черепе, медленно выводясь в течение гораздо более длительного периода времени.

При внимательном изучении границ мозга исследователи обнаружили там иммунные клетки, которые удерживали его белки и анализировали их по мере прохождения. Медленный отток жидкости вблизи черепа, по-видимому, не был пустой тратой времени.

Этот длительный контакт может дать этим клеткам время изучить белки мозга и пометить их как дружественные, а не как захватчиков. Если это так, то часть того, что выглядит как мусор, незаметно выполняет свою вторую работу по пути к выходу.

«Нейроны постоянно вырабатывают белки, и по мере того, как эти белки покидают мозг, некоторые из них могут помогать обучать нашу иммунную систему», — сказал Рао.

Эта идея ставит под сомнение простое представление о том, что мозг просто отбрасывает то, что ему больше не нужно.

Болезнь изменила систему в двух противоположных направлениях. У мышей с внезапным, сильным воспалением — таким, какое может вызвать серьезная инфекция — светящийся белок сбился с обычного пути и проник непосредственно в кровоток.

В мышиной модели болезни Альцгеймера неудача имела обратный характер. Белок накапливался внутри мозга и не мог должным образом выводиться, создавая своего рода застой, который позволяет токсичным белкам накапливаться.

Как показало исследование, подобные нарушения клиренса возникают на ранних стадиях заболевания. Эти сбои указывают на то, где могут потребоваться будущие методы лечения. Если бы врачи могли воздействовать на пограничные ткани головного мозга, они могли бы восстановить дренажные пути, закупоренные болезнью, и замедлить накопление вредных белков.

До этой работы никто не мог отследить путь отходов жизнедеятельности мозга от клетки, которая их произвела, до того места, откуда они в конечном итоге вывелись. Теперь появилась возможность сделать именно это: впервые напрямую изучить естественную систему утилизации отходов в головном мозге.

Этот инструмент уже показал, что мозг сортирует отходы по месту их расположения и удаляет их с разной скоростью.  Часть этого выходящего белка может даже помочь тренировать иммунную защиту организма. Группа Янга теперь хочет выяснить, как старение изменяет эти пути и помогает ли сон очищать мозг, как предполагали предыдущие исследования.

Более ценная награда — это более ясное понимание причин, по которым не удается получить разрешение. После того как маршруты дренажа наконец-то нанесены на карту, исследователи теперь могут задаться вопросом, способствуют ли изношенные дренажные системы развитию заболеваний в стареющем мозге. Они также могут исследовать, используют ли опухоли головного мозга эти пути выхода, чтобы незаметно обойти иммунную систему.