Обнаружен механизм действия тромбоцитов, связанный с тяжелыми инфекциями

Фото из открытых источников

Тромбоциты — это небольшие безъядерные клетки крови, играющие важную роль в гемостазе. Их основная задача — распознавать повреждения сосудов, активироваться и агрегироваться посредством своего поверхностного рецептора интегринов αIIbβ3. Это приводит к образованию стабильной тромбоцитарной пробки, которая герметизирует рану и останавливает кровотечение. Однако, когда этот процесс нарушается, это может привести к образованию тромбов, закупоривающих сосуды, — так называемых тромбозов, — которые могут вызвать инфаркт миокарда или инсульт.

Классическая роль тромбоцитов в гемостазе и тромбообразовании хорошо изучена уже несколько десятилетий. Однако группа исследователей из Института экспериментальной биомедицины Университетской больницы Вюрцбурга (UKW) и Центра Рудольфа Вирхова (RVZ) Университета Юлиуса-Максимилиана в Вюрцбурге (JMU) обнаружила удивительный клеточный механизм, результаты исследования которого опубликованы в журнале Science и коренным образом меняют наше представление о биологии тромбоцитов. При тяжелых патологических состояниях, таких как инфекции или инфаркт, тромбоциты могут переключаться на совершенно другую функциональную программу. В этом контексте интегрины αIIbβ3 служат строительным блоком нового органелла, который высвобождается тромбоцитами и запускает повреждающие воспалительные процессы.

Исследователи наблюдали, что в таких условиях тромбоциты образуют и отслаивают крошечные нитевидные мембранные выросты — так называемые PITT. PITT расшифровывается как Platelet-derived Integrin- and Tetraspanin-rich Tethers (Травматичные мембранные структуры, богатые интегринами и тетраспанинами, выделяемые тромбоцитами) и обозначает обогащенные интегринами и тетраспанинами мембранные структуры, высвобождаемые из тромбоцитов. Эти PITT связываются с иммунными клетками и стенкой сосуда и активируют их, в то время как отрывающиеся тромбоциты остаются ослабленными и менее адгезивными в кровотоке.

«Обычно тромбоциты активируются только при повреждении сосудов. Они меняют форму, высвобождают сигнальные молекулы и образуют тромб. В случае с тромбоцитами, индуцированными тромбоцитами (PITT), происходит обратное: тромбоциты не подвергаются классической активации. Вместо этого они отслаивают от своей мембранной сети органеллы, похожие на хвост кометы, которые богаты αIIbβ3 и тетраспаниновым корецептором CD9, в то время как другие поверхностные молекулы остаются на тромбоците. Это совершенно новый механизм, не наблюдавшийся ни в одном другом типе клеток, и он поднимает фундаментальные вопросы об организации мембран и регулируемой подвижности белков», - объясняет профессор Бернхард Нисвандт из Университета Кентукки-Вэлли.

Образование PITT было впервые обнаружено в образцах крови пациентов с тяжелым сепсисом, серьезными бактериальными инфекциями и COVID-19. Исследователи обнаружили нитевидные структуры в мазках крови и одновременно наблюдали потерю αIIbβ3 с поверхности тромбоцитов. Дальнейшие исследования на животных моделях и с использованием прижизненной микроскопии показали, что PITT образуются непосредственно в кровеносных сосудах во время воспаления или инфекции и прикрепляются к иммунным клеткам и стенке сосуда. Это приводит к активации этих клеток и усилению сосудистого воспаления.

«То, что тромбоциты таким образом перераспределяют αIIbβ3 и тем самым теряют свою нормальную функцию свертывания крови, было совершенно неожиданным», — подчеркивает профессор соавтор исследования Дэвид Стегнер. «Это может объяснить, почему многие тяжелобольные пациенты одновременно страдают от повреждающего ткани воспаления и повышенного риска кровотечения».

Исследователи также показали, что блокирование αIIbβ3 с помощью моноклональных антител значительно снижает образование PITT и, следовательно, выраженные воспалительные реакции и повреждение тканей в моделях заболеваний. Это открывает новые терапевтические возможности для целенаправленного воздействия на так называемые тромбовоспалительные механизмы заболеваний без нарушения жизненно важного гемостаза.