Клетки, которые должны лечить сердце, могут причинить вред

Фото из открытых источников

Фибробласты — клетки, которые восстанавливают поврежденное сердце — могут вызывать цикл уплотнения и образования рубцов при определенных заболеваниях сердца.

Дилатационная кардиомиопатия, одна из основных причин сердечной недостаточности, рассматривается как следствие дефекта клеток сердечной мышцы. Однако сердце представляет собой сложную систему взаимодействующих типов клеток. 

Исследование, опубликованное в журнале Science, переосмыслило роль фибробластов и обнаружило, что они могут способствовать возникновению этого расстройства.

«Мы увидели, что в остальном нормальные фибробласты не просто секретировали белки внеклеточного матрикса, как это происходит практически при всех других заболеваниях», — пояснила старший автор Джен Дэвис из Вашингтонского университета. «Вместо этого они использовали собственные клеточные тела для скрепления сердца, что приводило к его ригидности. По мере ослабления и увеличения сердца в нём начиналось чрезмерное образование фиброза».

Группа исследователей продемонстрировала, что блокирование сигнального пути в патологически измененных фибробластах восстанавливает работу сердца в лабораторных моделях. Это открытие может иметь терапевтическое значение. 

При дилатационной кардиомиопатии сердце испытывает трудности с эффективной работой. Это заболевание поражает примерно 1 из 250 человек во всем мире, что делает его одной из самых распространённых наследственных форм сердечной недостаточности. Эффективные методы лечения пока не разработаны.

Почти десять лет назад исследователи Вашингтонского университета начали изучать роль фибробластов в поддержании сердечно-сосудистой системы. При повреждении сердца фибробласты активизируются. Они секретируют белки, формирующие рубец, сохраняющий сердце в целости и сохранности. 

Этот фиброз считался побочным эффектом, а не основной причиной таких заболеваний, как дилатационная кардиомиопатия. Однако последние исследования показывают, что фибробласты не просто выполняют функцию контроля повреждений, но и могут усугублять проблему. 

В лаборатории Дэвиса при Институте стволовых клеток и регенеративной медицины были созданы генетически модифицированные клетки сердечной мышцы мышей, экспрессирующие мутацию, связанную с дилатационной кардиомиопатией. Этот подход выявил взаимодействие различных биологических компонентов фиброза, включая мышечные клетки, фибробласты и внеклеточный матрикс, а также механические сигналы, возникающие при расширении и сокращении сердца. 

В Лаборатории клеточной биомеханики использовали такие инструменты, как искусственные сердечные ткани и синтетические гидрогели, которые давали им точный контроль над клеточной средой. 

«Мы ясно видели эту закономерность», — сказала соавтор исследования Белла Райхардт. «Мы увидели, как фибробласты начали перестраивать внеклеточный матрикс, в результате чего сердце стало более жёстким, и как это привело к ещё большему количеству проблем в мышечных клетках, что усугубило рубцевание. Всё это продолжало повторяться в этом вязком цикле». 

«У нас была ещё одна генетически изменённая мышь, у которой мы смогли отключить сигнальный путь P38 в фибробластах и остановить как рост популяции фибробластов, так и позднее начало образования рубцов, что также предотвратило некоторые нарушения как на уровне миоцитов, так и на уровне всего сердца. Это открывает возможность того, что если бы врачи могли вмешаться на более раннем этапе, они могли бы предотвратить некоторую потерю функций, связанную с заболеваниями сердца», - добавила она.

В Центре трансляционных исследований мышц группа Ренье провела многомасштабный функциональный анализ биомеханики фиброза на уровне белков, клеток и целых органов. 

«Мы снова видим, что причиной всех проблем являются механические сигналы», — отметила Дэвис. «Когда сердце расширяется, оно наполняется кровью. Мы полагаем, что фибробласты пытаются предотвратить чрезмерное расширение, чтобы не дать баллону лопнуть». 

Пациентам с дилатационной кардиомиопатией обычно назначают препараты для лечения сердечной недостаточности. Некоторым пациентам помогают препараты, усиливающие сократительную способность миозиновых белков, участвующих в работе сердечного насоса. Хотя эти методы лечения могут помочь облегчить симптомы, они не останавливают образование рубцов и не излечивают заболевание. 

«Наши данные показывают, что для пациентов с ДКМП одного лишь воздействия на мышечные клетки недостаточно, — сказала Дэвис. — Важно также воздействовать на фибробласты». 

«Большинство заболеваний сердца сопровождаются фиброзом, который может быть опасен», — сказал кардиолог Медицинского университета Вашингтона Муссави-Харами. «Но у нас не так много методов лечения для его решения. Уникальность этого исследования заключается в том, что мы показываем функциональное улучшение, блокируя сигнальный путь p38, который запускает фиброз. Я думаю, что эта стратегия в сочетании с другими методами лечения, такими как активаторы миозина, может быть полезна для пациентов с генетическими кардиомиопатиями, такими как ДКМП». 

Муссави-Харами предполагает, что когда-нибудь пациентов можно будет классифицировать по уровню фиброза — высокий, средний или низкий — для разработки персонализированного лечения.