Бактерии туберкулеза применяют «выключатель» для остановки и возобновления роста

Фото из открытых источников

Бактерии, вызывающие туберкулез (ТБ), могут иметь «выключатель», который позволяет им останавливать и возобновлять рост, согласно новому исследованию Университета Суррея и Оксфордского университета. Исследование помогает объяснить, почему туберкулез так трудно лечить антибиотиками, и может проложить путь к созданию более эффективных лекарств.

В исследовании, опубликованном в The EMBO Journal, исследователи показывают, как Mycobacterium tuberculosis использует обратимый процесс, называемый АДФ-рибозилированием, для модификации своей ДНК и контроля как репликации, так и активности генов. Впервые было показано, что этот вид модификации ДНК регулирует ключевые процессы, такие как экспрессия генов и копирование ДНК в любом организме.

«Мы нашли способ, которым Mycobacterium tuberculosis может замедлить свой рост и потенциально позволить ей скрыться от иммунного ответа и противостоять антибиотикам. Показав, что АДФ-рибозилирование ДНК может контролировать как репликацию, так и экспрессию генов, мы открыли новый уровень регуляции, который может быть ключом к пониманию стойкости туберкулеза. Если мы сможем нацелиться на этот процесс, мы могли бы облегчить уничтожение бактерий — особенно в медленно растущих или спящих состояниях, которых с трудом достигают современные методы лечения», - говорит соавтор исследования профессор Грэм Стюарт из Университета Суррея.

Исследование было сосредоточено на двух ферментах: DarT, который добавляет метку АДФ-рибозы к ДНК, и DarG, который ее удаляет. Когда DarT активен, он останавливает бактерии от копирования своей ДНК и деления. Когда DarG удаляет метку, рост возобновляется. Этот контроль «старт-стоп» может помочь бактериям выжить в суровых условиях, делая их более устойчивыми во время длительных инфекций.

Чтобы узнать больше о том, как работает этот молекулярный переключатель, исследователи использовали систему интерференции CRISPR (CRISPRi) для выборочного снижения уровней DarG. Это позволило DarT действовать без ограничений, что привело к накоплению модификаций ДНК и остановке роста бактерий. Затем команда использовала технику под названием ADPr-Seq для картирования мест появления этих тегов в геноме, наряду с визуализацией живых клеток и секвенированием РНК для отслеживания изменений в репликации ДНК, делении клеток и экспрессии генов. Эти инструменты помогли выявить, как АДФ-рибозилирование влияет как на способность бактерий к репликации, так и на активность генов, необходимых для выживания в стрессовых условиях.

По данным Всемирной организации здравоохранения, туберкулез убивает 1,25 миллиона человек в мире каждый год. В 2023 году этой болезнью заболели около 10,8 миллионов человек.