Биологические изменения могут сохраняться на протяжении поколений, не меняя ДНК

Фото из открытых источников

Черви с нормальной ДНК наследовали проблемы с фертильностью на протяжении 15 поколений, что демонстрирует наследование, выходящее за рамки ДНК, посредством меток на белках, упаковывающих гены. Результаты исследования были опубликованы в The EMBO Journal.

Согласно общепринятой модели наследственности, признаки передаются от родителей к потомству через ДНК. Однако новое исследование выявило исключение у крошечных червей, которое сохранялось на протяжении нескольких поколений.

Кратковременное нарушение процесса отключения генов и вызванные им проблемы с фертильностью продолжали проявляться у генетически нормальных потомков как минимум на протяжении 15 поколений.

Изменения сохранялись благодаря эпигенетическим меткам на белках, упаковывающих ДНК, а не за счет изменений в генетическом коде.

Эксперименты проводились исследовательской группой Флориана Штайнера на кафедре молекулярной и клеточной биологии Женевского университета. Иса Оздемир и Франсуа-Ксавье Стюббе являются соавторами данной статьи.

«Как ни удивительно, мы обнаружили, что эффекты не исчезли, когда исчез первоначальный триггер», — отметили исследователи. «У потомков, генетически нормальных, изменения в регуляции генов и дефекты фертильности сохранялись по меньшей мере в течение пятнадцати поколений!»

Однако проблема затронула не всех червей. Команда продолжала работу, отбирая наименее плодовитых червей в каждом поколении и выращивая из них потомство.

Каждая клетка в организме содержит одну и ту же ДНК, однако нервная клетка и мышечная клетка используют разные гены. Частично это объясняется особенностями упаковки. ДНК наматывается на похожие на катушки белки, называемые гистонами, а небольшие химические метки на этих катушках помогают определить, какие гены останутся выключенными.

Подобные изменения, которые меняют способ использования генов, не затрагивая сам код, называются эпигенетическими. Женевская группа исследователей изучила один из маркеров, который заставляет гены молчать.

Они работали с Caenorhabditis elegans, круглым червем, который пользуется популярностью в лабораториях, потому что он быстро размножается и обычно оплодотворяет собственные яйца. Это означает, что почти каждый червь в одном штамме имеет одинаковую ДНК.

Исследователи уже отслеживали наследование признаков, выходящее за рамки ДНК, у мышей, у плодовых мушек, подвергшихся воздействию тепла, и у червей, у которых изменился рацион питания. Оставалось неясным, могут ли бирки на катушках сами по себе передавать изменения из поколения в поколение.

Чтобы нарушить работу метки, исследователи ввели червям дополнительный фрагмент ДНК, который создавал дефектный гистон. Эта дефектная версия была впервые обнаружена в агрессивном типе опухоли головного мозга человека. Она активировалась только тогда, когда черви росли на чашках Петри, содержащих антибиотик тетрациклин.

Дополнительная ДНК переносилась за пределы хромосом, поэтому многие потомки её не унаследовали. Кроме того, носители этой ДНК светились красным. Это позволило команде выявить молодых червей, которые утратили лишнюю ДНК и были генетически нормальными, то есть больше не вырабатывали дефектный белок.

У родителей, являющихся носителями дополнительной ДНК, сигнал подавления экспрессии генов был в значительной степени утрачен на большинстве хромосом. Обычно у обычных червей при температуре 25°C (77°F) рождалось от 200 до 250 потомков, и исследователи считали любого червя, у которого рождалось 50 или меньше потомков, субфертильным. Это соответствовало 74% червей-носителей, тогда как среди обычных червей таких было менее 7%.

Среди генетически нормального потомства родителей с пониженной фертильностью 37% сами обладали пониженной фертильностью. Таким образом, проблема проявилась у червей, которые так и не выработали дефектный белок. Затем команда отбирала неплодородных червей из каждого нового поколения и проверяла их потомство, вплоть до 15-го поколения.

В каждом цикле от 25% до 40% потомства имели эту проблему. У здоровых гельминтов, выращиваемых вместе с ними, эта доля оставалась в пределах от 3% до 12%. Окрашивание репродуктивных клеток червей показало, почему проблема сохранялась. Перемешанный рисунок метки был обнаружен во всех 15 поколениях, хотя дефектный белок не был обнаружен ни в одном из них.

Состав активных генов менялся вместе с метками. У родителей с пониженной фертильностью в репродуктивных тканях активировались 1488 генов, которые не должны были активироваться, причем многие из них обычно используются в других частях тела. Три поколения спустя у потомков с пониженной фертильностью было 1518 таких генов, и 1126 из них были идентичными. У их плодовитых братьев и сестер генная активность была очень похожа на активность обычных червей.

Затем команда спросила, что помешало потомкам восстановить прежний рисунок. Ответ заключался в появлении еще двух бирок на тех же катушках. У родителей второй маркер увеличился и распространился по хромосомам, вероятно, заполнив место, где был утрачен маркер подавления. Он оставался высоким еще в течение двух поколений, а затем вернулся к норме.

Блокирование фермента, отвечающего за развитие заболевания, от родителей к первому потомству, предотвратило передачу проблемы по наследству. Блокирование этого фермента в последующих поколениях не дало никакого результата. Начиная с первого поколения, в тех же клетках появлялся третий маркер. Блокирование фермента, ответственного за его появление, в первом или последующих поколениях восстанавливало нормальную структуру маркеров и фертильность в следующем поколении.

Блокировка этого у родителей не дала никакого эффекта.

«Наши результаты показывают, что поддержание эпигенетического состояния зависит от последовательности специализированных механизмов, а не от одного единственного процесса», — заявили авторы.

Всё это происходило в лабораторных условиях, в экспериментах на червях, и наследование сохранялось потому, что исследователи выбирали наименее плодовитых особей. В каждом поколении некоторые репродуктивные клетки восстанавливали нормальный рисунок, а другие копировали изменённый.

Команда проверяла метки на одной стадии развития каждого поколения, поэтому они не могли наблюдать за передачей генетических фрагментов в режиме реального времени. Остается непроверенным, помечали ли вторая и третья метки одни и те же участки ДНК.

Для проведения эксперимента потребовались бы большие группы червей, все из которых унаследовали бы это изменение, а неравномерное наследование затрудняет их выращивание. Что именно запускает переключение с одной метки на другую, также неясно, и авторы написали, что могут лишь строить предположения.

«Временное нарушение регуляции генов может оставить стойкий и передаваемый след, даже если генетическое изменение, первоначально вызвавшее это нарушение, исчезло у потомков», — говорит Штайнер. «Этот тип наследования может представлять собой дополнительный механизм, позволяющий организмам реагировать и потенциально адаптироваться к меняющимся условиям окружающей среды».

Адаптация посредством ДНК основана на случайных мутациях, что делает ее медленной и нецеленаправленной, пишут авторы. Сопоставление меток в отдельных репродуктивных клетках помогло бы разрешить открытые вопросы, но существующие инструменты пока не позволяют сделать это для данного червя.