Молекулярная «пробка» контролирует клеточную активность

Фото из открытых источников

Как клетки узнают, когда нужно активировать или замедлить свою активность? Команда из Женевского университета представила новые данные, изучив TORC2 — важный, но до сих пор плохо изученный белковый комплекс. Используя сверхвысокоразрешающую визуализацию, ученые впервые смогли детально изучить его структуру. 

В частности, команда обнаружила существование молекулярной «пробки», которая контролирует его активацию на поверхности клетки. Эти результаты, опубликованные в журнале Molecular Cell, открывают путь для новых стратегий, направленных на этот механизм, который участвует в таких заболеваниях, как рак и диабет.

Для нормального функционирования клетки должны постоянно принимать решения о том, когда расти, делиться или замедлять свою активность. Ключевую роль в этих решениях играет белок TOR (Target of Rapamycin), обнаруженный в сложных живых организмах. TOR действует как дирижер: он интегрирует многочисленные сигналы — такие как доступность питательных веществ, уровень энергии и механическое напряжение — и соответствующим образом регулирует поведение клеток.

Эти ранее не наблюдавшиеся особенности представляют собой особенно перспективные мишени для будущих лекарственных препаратов.

В оптимальных условиях TOR стимулирует рост и производство новых белков. И наоборот, в условиях ограниченных ресурсов или стресса он замедляет эти процессы для поддержания клеточного баланса. Понимание TOR особенно важно, поскольку его дисрегуляция связана со многими заболеваниями. Чрезмерная активность может способствовать неконтролируемому росту клеток, как это наблюдается при раке. Нарушения в этих сигнальных путях также связаны с метаболическими заболеваниями, такими как диабет.

Этот белок функционирует в составе двух различных комплексов, TORC1 и TORC2, которые выполняют взаимодополняющие функции. Функционирование TORC1 относительно хорошо изучено, тогда как функционирование TORC2 остается неясным, хотя он необходим для выживания клеток и их способности адаптироваться к окружающей среде.

Благодаря недавно созданным передовым установкам криогенной электронной микроскопии в Центре Дюбоше в Женеве и Лозанне, позволяющим наблюдать биологические образцы с исключительной точностью порядка ангстрема (одной десятимиллиардной доли метра), группа под руководством Робби Лоуита, профессора кафедры молекулярной и клеточной биологии факультета естественных наук Женевского университета, смогла визуализировать структуру TORC2 с беспрецедентным разрешением.

Такой подход позволил реконструировать полную организацию комплекса и выявить структурные элементы, которые ранее оставались незамеченными. В частности, ученые обнаружили неожиданный регуляторный механизм: часть белка действует как настоящая молекулярная «пробка», блокируя активный центр TORC2 и тем самым предотвращая его активацию.

Одновременно с этим команда выявила несколько белковых доменов, специфичных для TORC2, отсутствующих в родственном комплексе TORC1, которые играют важную роль в его закреплении на мембране и в его функционировании. «Эти ранее неизвестные особенности представляют собой особенно перспективные мишени для будущих лекарств. Специфическое ингибирование TORC2 может позволить лечить пациентов, страдающих раком или диабетом», — заключает Лукас Тафур, бывший научный сотрудник группы Робби Лоуита, а ныне руководитель группы в Испанском национальном центре исследований рака (CNIO).