Выявлен источник свободных радикалов в мозге, способствующих развитию слабоумия

Согласно исследованию Weill Cornell Medicine, свободные радикалы, образующиеся в определённом участке мозга, не относящемся к нейронам, — астроцитах, — могут способствовать развитию деменции. Результаты, опубликованные в журнале Nature Metabolism, продемонстрировали, что блокирование этого участка снижает воспаление мозга и защищает нейроны, что открывает новый подход к терапии нейродегенеративных заболеваний, включая лобно-височную деменцию и болезнь Альцгеймера.

«Я очень воодушевлена трансляционным потенциалом этой работы», — сказала Анна Орр из Института исследований мозга и психики семьи Фейл и Института исследований болезни Альцгеймера им. Аппеля в Вейл-Корнеллском университете, которая была одним из руководителей этого исследования. «Теперь мы можем воздействовать на конкретные механизмы и точно определять участки, связанные с заболеванием».

Исследователи сосредоточили внимание на митохондриях — метаболических структурах внутри клеток, которые генерируют энергию из пищи и в процессе выделяют молекулы, известные как активные формы кислорода (АФК). В низких концентрациях АФК играют важную роль в функционировании клеток, но могут быть опасны при избыточной выработке или в неподходящее время.

«Десятилетия исследований указывают на роль митохондриальных АФК в нейродегенеративных заболеваниях», — сказал Адам Орр из Института исследований мозга и разума семьи Файль при Университете Вейля Корнелла, который также был одним из руководителей этого исследования.

Учитывая эти патологические связи, некоторые усилия по борьбе с нейродегенеративными расстройствами были сосредоточены на использовании антиоксидантов для устранения этих химических загрязнений. «Однако большинство антиоксидантов, протестированных в клинических исследованиях, не дали результата», — сказал Адам Орр. «Это отсутствие успеха может быть связано с неспособностью антиоксидантов блокировать активные формы кислорода (АФК) в месте их возникновения и делать это избирательно, не влияя на клеточный метаболизм».

«Я разработал уникальную платформу для поиска лекарственных препаратов, позволяющую идентифицировать молекулы, которые точно подавляют продукцию активных форм кислорода (АФК) в отдельных участках митохондрий, не нарушая при этом другие их функции», — сказал он. Исследователи идентифицировали несколько малых молекул, называемых S3QEL («секвелы»), которые могут обладать терапевтическим потенциалом для блокирования АФК.

Целью исследователей стал Комплекс III — участок окислительного метаболизма, который имеет тенденцию выталкивать ROS из митохондрий в остальную часть клетки, где ROS с большей вероятностью могут нарушить жизненно важные клеточные компоненты.

Они с удивлением обнаружили, что АФК не продуцируются собственными митохондриями нейронов, а продуцируются астроцитами – вспомогательными клетками, культивируемыми вместе с нейронами. «При добавлении S3QEL мы обнаружили значительную защиту нейронов, но только в присутствии астроцитов», – сказал Дэниел Барнетт, аспирант лаборатории Орра и ведущий автор. «Это говорит о том, что АФК, продуцируемые комплексом III, вызывают по крайней мере часть нейрональной патологии».

Дополнительные эксперименты показали, что воздействие на астроциты факторов, связанных с заболеванием, таких как нейровоспалительные молекулы или белки, связанные с деменцией, например, бета-амилоид, увеличивало выработку митохондриальных активных форм кислорода (АФК) в клетках. S3QEL подавляли большую часть этого повышения, тогда как блокирование других потенциальных источников клеточных АФК не было эффективным.

Барнетт определил, что ROS окисляют некоторые иммунные и метаболические белки, связанные с неврологическими заболеваниями. Он также обнаружил, что это влияет на активность тысяч генов, особенно тех, которые участвуют в воспалении мозга и связаны с деменцией.

Такая степень специфичности оказалась неожиданной и интригующей. «Точность этих механизмов ранее не оценивалась, особенно в клетках мозга», — сказала Анна Орр. «Это предполагает очень сложный процесс, в котором специфические триггеры вызывают выработку активных форм кислорода (АФК) из определённых участков митохондрий для воздействия на определённые мишени».

Когда исследователи вводили свой ингибитор ROS S3QEL мышам с лобно-височной деменцией, они обнаружили, что он снижает активацию астроцитов, ослабляет нейровоспалительные гены и уменьшает модификацию тау-белка, наблюдаемую у пациентов с деменцией, даже если лечение начиналось значительно позже начала заболевания. Длительное лечение S3QEL увеличивало продолжительность жизни мышей, хорошо переносилось и не вызывало очевидных побочных эффектов, что доктор Анна Орр объясняет его уникальной специфичностью.

Группа надеется разработать соединения в качестве нового типа терапевтических средств в сотрудничестве с химиком-медиком Субхашем Синхой, профессором исследований в области нейронауки в Институте исследований мозга и разума и членом Института исследований болезни Альцгеймера им. Аппеля при Университете Вейля Корнелла.

В то же время исследователи продолжат изучать, как факторы, связанные с заболеваниями, влияют на выработку активных форм кислорода (АФК) в мозге. Они также планируют изучить, влияют ли гены, связанные с повышенным или пониженным риском нейродегенеративных заболеваний, на выработку АФК в определенных участках митохондрий.

«Это исследование действительно изменило наше представление о свободных радикалах и открыло множество новых направлений для исследований», — сказал Адам Орр. В статье подчёркивается потенциал этих результатов для разработки новых подходов к исследованию воспаления и нейродегенерации.