Генетически модифицированные микробы могут изменить наш микробиом

Фото из открытых источников

Генетически модифицированные кишечные бактерии способны расщеплять соединения, способствующие образованию камней в почках. Адаптация бактерий для изменения микробиома кишечника таким образом может выйти за рамки лечения камней в почках и привести к созданию новых методов лечения ряда заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника и рак толстой кишки.

«Кишечная микробиота оказывает большое влияние на наше здоровье, и возможность манипулировать ею — многообещающее направление», — говорит Уэстон Уитакер из Стэнфордского университета в Калифорнии. Однако предыдущие попытки сделать это столкнулись с проблемой. Бактерии, попавшие в кишечник, будь то натуральные пробиотики или генетически модифицированные штаммы, часто с трудом колонизируют толстый кишечник, поскольку им приходится конкурировать с уже существующими микробами.

Поэтому Уитакер и его коллеги выбрали несколько иной подход. Они генетически модифицировали бактерию Phocaeicola vulgatus, которая уже в изобилии присутствует в кишечнике большинства людей. «Нам нужно было что-то, что было бы пригодно для колонизации кишечника», — говорит он.

Команда внесла три генетических изменения. Первое позволило бактерии расщеплять оксалаты, содержащиеся в пище и способствующие образованию камней в почках. Второе позволило ей переваривать углевод порфиран, содержащийся в красных морских водорослях. Это дало бактерии конкурентное преимущество перед существующими кишечными микробами, большинство из которых не могут использовать порфиран. Последнее изменение сделало ген, необходимый для выживания бактерии, зависимым от порфирана. В совокупности эти изменения позволили исследователям контролировать рост микроба: добавление порфирана способствовало распространению бактерии, в то время как ограничение порфирана убивало ее.

Исследователи кормили 12 крыс пищей с высоким содержанием оксалатов в течение четырёх дней, затем половину из них лечили генетически модифицированными бактериями, а другую половину – штаммом, неспособным расщеплять оксалаты. Порфиран добавлялся в ежедневный рацион всех животных. Через шесть дней у крыс, получавших модифицированные бактерии, уровень оксалатов в моче снизился в среднем на 47% по сравнению с контрольной группой.

Затем команда протестировала модифицированные микроорганизмы на девяти пациентах с кишечной гипероксалурией — заболеванием, при котором организм поглощает слишком много оксалатов, что приводит к рецидиву образования камней в почках. Все участники принимали по 10 граммов порфирана ежедневно в течение 28 дней. По сравнению с тремя пациентами с этим заболеванием, не проходившими лечение, у тех, кто проходил лечение, уровень оксалатов в моче в среднем был на 27% ниже.

По словам Уитакера, это снижение не было статистически значимым, вероятно, из-за небольшого размера выборки. Тем не менее, есть основания полагать, что бактерия может предотвращать образование камней в почках, поскольку другие клинические исследования показывают, что снижения уровня оксалатов на 20% достаточно для облегчения симптомов.

Хотя ни у одного из участников не возникло серьезных побочных эффектов, у тех, кто проходил лечение с помощью генетически модифицированных кишечных микробов, чаще возникали боли в животе, диарея и другие легкие желудочно-кишечные проблемы.

Более серьёзной проблемой является генетический анализ микробиома кишечника участников исследования, который показал, что через восемь недель после прекращения приёма добавки только у четырёх из них сохранились бактерии, способные переваривать порфиран. Это указывает на то, что модифицированные бактерии обменялись генетическим материалом с существующими кишечными микробами. Это не должно вызывать опасений по поводу безопасности участников, но этот вопрос необходимо будет решить в будущих исследованиях, говорит Уитакер.

«Я считаю этот подход настоящим прорывом», — говорит Кристоф Тайсс, также работающий в Стэнфордском университете, который не принимал участия в исследовании. Он утверждает, что работа показывает возможность создания кишечных микробов с терапевтическим эффектом и их надежной колонизации кишечника — стратегия, которая может применяться для лечения целого ряда заболеваний.

«Мы знаем, что наша кишечная микробиота связана со многими заболеваниями – диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком», – говорит Уитакер. «Но мы точно не знаем, что именно в микробиоте вызывает или предотвращает заболевания». По его словам, для того, чтобы исследователи могли в полной мере использовать этот подход, необходимо разобраться в этих взаимосвязях.