В США вывели «колоссальную шерстистую мышь», чтобы возродить мамонтов

Фото из открытых источников

В рамках своей амбициозной цели вернуть шерстистого мамонта к 2028 году, Colossal Biosciences создала то, что они назвали «Колоссальная шерстистая мышь». Выявив семейства генов, связанные с шерстистостью мамонта, их команда использовала передовую мультиплексную генную инженерию для нацеливания на семь генов, создавая мышей с некоторыми из основных фенотипов мамонта. Исследование представлено в виде препринта, который еще не прошел рецензирование.

Эти черты включают в себя мамонтоподобный цвет, текстуру и толщину шерсти, а также измененный липидный обмен веществ. Достаточно сказать, что результаты очень, очень пушистые.

Одной из самых больших проблем на пути к воскрешению шерстистого мамонта является определение того, какие гены азиатского слона, ближайшего из ныне живущих родственников мамонтов, необходимо изменить, чтобы сделать его устойчивым к холоду. Это включает в себя поиск последовательностей генома, которые могут быть связаны с тем, как выглядит и ведет себя животное, а затем тестирование их в клеточных культурах.

Чтобы справиться с этим, Colossal проанализировала 59 геномов шерстистых, колумбийских и степных мамонтов возрастом от 3500 до более 1,2 миллиона лет и использовала вычислительный анализ для сравнения набора данных из 121 генома мамонта и слона, включая высококачественные референсные геномы азиатских и африканских слонов, созданные компанией ранее. Таким образом, они могли искать правильные гены для контроля фенотипов холодоустойчивости, таких как мех и липидный метаболизм.

Однако даже вооружившись этим замечательным набором данных, модель целого животного остается лучшим способом проверить конечные последствия редактирования ДНК. Итак, с чего начать?

«Азиатский слон вынашивает потомство 22 месяца, и это вымирающий вид, на котором мы не хотим проводить подобные эксперименты», — сказала эволюционный биолог и главный научный сотрудник Colossal Бет Шапиро. «У мыши вынашивание потомства длится 20 дней. Это тоже млекопитающее. Они довольно дальние родственники, их разделяет около 200 миллионов лет эволюции, но у мышей есть те же гены и семейства генов, которые связаны с такими признаками, как мохнатость у слона и мамонта».

Выявив последовательности ДНК, которые были одинаковыми у мамонтов, но отличались от азиатских слонов, команда смогла выделить конкретные варианты генов и семейства, которые были связаны с физическим фенотипом шерстистого мамонта. Как важная модельная система животных, уже имелось достаточно данных о биологии развития и генетике мышей, и, редактируя свои версии генов слонов и мамонтов, Colossal смогли добиться тех же фенотипов, несмотря на их столь отдаленное родство.

Для этого потребовалось три технологии редактирования: нокаут, опосредованный RNP, мультиплексное точное редактирование генома и точное гомологичное направленное восстановление (HDR). Это позволило им сделать восемь правок одновременно, некоторые с эффективностью редактирования до 100 процентов, чтобы изменить семь генов.

Огромная мохнатая мышь против мыши дикого типа. Первая очень рыжая и пушистая с длинной волнистой шерстью, вторая имеет более гладкую коричневую шерсть

«Мы не просто впихнули гены мамонта в мышь, это было бы бессмысленно», — сказал Шапиро. «Мы обнаружили, что у мамонтов есть интересное изменение, а также интересное изменение в мышиной версии этих генов, которое привело к предсказуемому фенотипу. Это было идеальное место, и чтобы проверить нашу способность редактировать несколько вещей одновременно, мы выбрали 10 из этих генов и отредактировали их все одновременно».

Никаких непредвиденных последствий, кроме восхищения, не было.

«В некоторых из наших мышей мы использовали разные их комбинации, поэтому у самой отредактированной мыши изменения в семи разных локусах. На самом деле, есть восемь правок, но одна из них отредактирована в двух разных местах, и у нас есть наши ультрашерстяные мыши», - говорят исследователи.

Шерстяные мыши-колоссы отращивают волосы в три раза длиннее, чем мыши дикого типа. Это связано с изменениями в цикле роста волос, которые были изменены с помощью редактирования, вызывающего потерю функции гена фактора роста фибробластов 5, или FGF5. Шерстяная текстура волос возникает из-за потери функции FAM83G, FZD6 или TGM3, а изменения в развитии и структуре волосяных фолликулов привели к появлению курчавых усов.

То, о чем мы думаем, — это функциональное воскрешение. Никогда не будет возможным вернуть что-то, что на 100 процентов идентично по своей генетике, физиологии и поведению вымершему виду, но это и не наша цель.

Правки были тщательно проверены и протестированы, чтобы гарантировать, что благополучие животных будет сохранено, а генеральный директор и соучредитель Colossal Бен Ламм сказал: «Не было никаких непреднамеренных последствий, кроме умилительности. Мы не думали, что они будут такими милыми, как есть».

Мы знаем, что мамонты, найденные в вечной мерзлоте, также имели оранжевый мех, как и мохнатая мышь Колоссальная, но Ламм и Шапиро осторожно указали на то, что созданное ими животное — это не совершенно новое животное, а разновидность, которая может похвастаться фенотипами, заимствованными у древнего и давно вымершего существа.

«Это действительно хороший пример того, как мы подходим к восстановлению вымирания», — сказал Шапиро. «Итак, мы думаем о функциональном восстановлении вымирания. Никогда не будет возможным вернуть что-то, что на 100 процентов идентично по своей генетике, физиологии и поведению вымершему виду, но это и не наша цель».

«Наша цель — создать виды, способные процветать в существующих сегодня средах обитания, а это значит вернуть некоторые из этих черт, которые помогают восстановить утраченные взаимодействия между организмами в экосистеме. Взаимодействия, которых больше нет, потому что вид вымер. Поэтому мы пытаемся смоделировать эти вещи, и для этого потребуется сочетание древней ДНК, поиск изменений, которые напрямую видны у вымерших животных, и инженерия», - добавил он. 

Colossal woolly mouse знаменует собой значительный шаг вперед на пути к цели по возрождению мамонта, которая, по словам Ламма, все еще находится на пути к ее временной шкале 2028 года. Попутно они разрабатывают набор инструментов для возрождения, который уже внес вклад в достижения в области сохранения видов и здравоохранения человека. В настоящее время они нацелены на возрождение мамонта, додо и тилацина, для последнего из которых они недавно добились развития эмбриона сумчатого на середине беременности в искусственной матке — шаг, который может стать решающим в масштабировании усилий по восстановлению дикой природы без необходимости в суррогатах.

Что касается того, зачем вообще воскрешать мамонтов, то конечная цель на самом деле сводится к осознанию того, как животные формируют окружающую среду.

«Мы надеемся, что сможем положительно повлиять на экосистему, которая, возможно, 10 000 лет назад была деградирована людьми, способствовавшими вымиранию почти всех основных травоядных животных в Арктике, что привело к переходу от травы к деревьям», — сказал генетик и соучредитель Colossal Biosciences Джордж Чёрч. «Деревья менее продуктивны в плане фотосинтеза, они задерживают больше тепла, потому что они своего рода чёрные громоотводы, а также они задерживают снег зимой, так что они изолируют землю от быстрого промерзания».

«Эти три вещи, более низкая производительность, более низкая способность к секвестрации (углерода) и более высокие температуры означают, что много углерода может быть выброшено в виде метана, что в 80 раз хуже, чем углекислый газ. Если мы сможем вернуть мегафауну, мегатравоядных, которые будут держать его в траве, он может перейти обратно к более устойчивой и плодотворной экосистеме», - пояснил он. 

Чёрч поспешил добавить, что такого рода экологические преимущества являются долгосрочной целью, которую никто из ныне живущих не увидит, но если мы когда-нибудь собираемся использовать силу секвестрации шерстистого мамонта, нам нужно придумать, как реализовать его уникальные таланты в азиатском слоне. Теперь, когда Colossal представили миру Colossal woolly mouse, кажется, мы стали намного ближе.

«Колоссальная шерстистая мышь знаменует собой переломный момент в нашей миссии по возрождению вымерших видов», — сказал Ламм. «Внедрив в живой модельный вид многочисленные черты холодоустойчивости из эволюционных путей мамонта, мы доказали нашу способность воссоздавать сложные генетические комбинации, на создание которых у природы ушли миллионы лет. Этот успех приближает нас на шаг к нашей цели — вернуть шерстистого мамонта».