Nature: раковые клетки взаимодействуют для добычи питательных веществ

Фото из открытых источников

Раковые клетки работают сообща, чтобы получать питательные вещества из окружающей среды. Этот кооперативный процесс ранее не замечался учеными, но может оказаться перспективным направлением в лечении рака. Новое исследование было опубликовано в Nature.

«Мы выявили кооперативные взаимодействия между раковыми клетками, которые позволяют им размножаться», — сказал соавтор исследования Карлос Кармона-Фонтейн из Нью-Йоркского университета. «Размышления о механизмах, которые используют опухолевые клетки, могут дать информацию о будущих методах лечения».

Ученые давно знают, что раковые клетки конкурируют друг с другом за питательные вещества и другие ресурсы. Со временем опухоль становится все более агрессивной, поскольку в ней доминируют самые сильные раковые клетки.

Однако экологи также знают, что живые организмы сотрудничают, особенно в суровых условиях. Например, пингвины образуют тесные группы, чтобы сохранить тепло во время экстремально холодной зимы, и их группы увеличиваются в размерах по мере понижения температуры — поведение, не наблюдаемое в более теплые месяцы.

Аналогичным образом микроорганизмы, такие как дрожжи, работают сообща, чтобы найти питательные вещества, но только в условиях голода.

Раковым клеткам также нужны питательные вещества для роста и размножения в опасные для жизни опухоли, но они живут в среде, где питательных веществ мало. Возможно ли, что раковые клетки работают вместе, чтобы добывать ресурсы?

Чтобы определить, сотрудничают ли раковые клетки, исследователи отслеживали рост клеток из разных типов опухолей. Используя роботизированный микроскоп и программное обеспечение для анализа изображений, которое они разработали, они быстро подсчитали миллионы клеток в сотнях условий с течением времени.

Такой подход позволил им исследовать культуры опухолей в различных плотностях — от малонаселенных чашек до чашек, переполненных раковыми клетками, — а также при различных уровнях питательных веществ в среде.

Хорошо известно, что клетки усваивают аминокислоты конкурентным образом. Но когда исследуемые раковые клетки испытывали нехватку аминокислот, таких как глутамин, все протестированные типы клеток показали сильную потребность работать вместе, чтобы получить доступные питательные вещества.

«Удивительно, но мы заметили, что ограничение аминокислот принесло пользу более крупным популяциям клеток, но не редким, что говорит о том, что это кооперативный процесс, зависящий от плотности популяции», — сказал Кармона-Фонтейн. «Стало действительно ясно, что между опухолевыми клетками существует настоящее сотрудничество».

В ходе дополнительных экспериментов с клетками рака кожи, груди и легких исследователи определили, что основным источником питательных веществ для раковых клеток являются олигопептиды — фрагменты белков, состоящие из небольших цепочек аминокислот, — находящиеся вне клетки.

«То, где этот процесс становится кооперативным, заключается в том, что вместо того, чтобы захватывать эти пептиды и поглощать их внутрь, мы обнаружили, что опухолевые клетки выделяют специализированный фермент, который расщепляет эти пептиды на свободные аминокислоты», — поясняет Кармона-Фонтейн. «Поскольку этот процесс происходит вне клеток, результатом является общий пул аминокислот, который становится общим благом».

Определение фермента, секретируемого раковыми клетками, называемого CNDP2, стало важным открытием. Исследователи идентифицировали фермент, тестируя различные препараты, чтобы увидеть, удерживают ли они опухолевые клетки от переваривания олигопептидов в свободные аминокислоты. Когда препарат бестатин был применен к раковым клеткам, ингибируя функцию CNDP2, клетки не могли питаться олигопептидами и были вынуждены вымирать.

Теперь, когда исследователи узнали, что CNDP2 является фактором, лежащим в основе кооперативного процесса питания раковых клеток, они смогли проверить, что происходит, когда фермент отсутствует.

Исследователи использовали технологию генетического редактирования CRISPR для удаления — или «выключения» — гена Cndp2 (который производит фермент CNDP2) в опухолевых клетках. Затем они изучили, как эти клетки образовывали опухоли у мышей, и сравнили их рост с опухолями, образованными идентичными клетками, все еще несущими ген Cndp2.

Рост опухолей с нокаутированным геном был значительно замедлен, и эта разница стала еще более выраженной, когда удаление Cndp2 сочеталось с ограничением доступа опухоли к аминокислотам с использованием диет с низким содержанием этих питательных веществ.

Им также удалось снизить рост опухолей с нормальным уровнем CNDP2, объединив эти диеты с бестатином, и эта комбинация может оказаться полезной в клинике.

«Поскольку мы лишили их способности секретировать фермент и использовать олигопептиды в окружающей среде, клетки без CNDP2 больше не могут взаимодействовать, что предотвращает рост опухоли», — сказал Кармона-Фонтейн. «Конкуренция по-прежнему имеет решающее значение для эволюции опухолей и прогрессирования рака, но наше исследование показывает, что кооперативные взаимодействия внутри опухолей также важны».

Исследователи надеются, что их выводы помогут разработать методы лечения рака, нацеленные на взаимодействие раковых клеток — «концептуальный вклад, который окажет влияние на клинику», — сказал Кармона-Фонтейн. Например, препарат бестатин безопасно использовался у людей в течение десятилетий в качестве дополнения к химиотерапии, особенно в Японии, но сам по себе имеет ограниченную эффективность.

«Мы надеемся, что более четкое понимание этого механизма поможет нам сделать лекарства более целенаправленными и эффективными», — сказал Кармона-Фонтейн.