Важный раковый белок может тайно помогать опухолям выживать после химиотерапии

Фото из открытых источников

Ученые считали, что поняли один из важнейших белков роста раковых клеток. Новое исследование предполагает, что этот белок, называемый MYC, может выполнять и вторую функцию: помогать раковым клеткам восстанавливать повреждения ДНК, вызванные химиотерапией. Это может объяснить, почему некоторые опухоли переживают лечение лучше, чем ожидалось. Результаты исследования опубликованы в журнале Genes & Development.

MYC действует как переключатель роста внутри клеток, заставляя опухолевые клетки размножаться, когда они должны остановиться. После четырех десятилетий исследований и тысяч опубликованных работ ученые считали, что полностью изучили его роль в развитии рака.

Однако это оказалось лишь частью истории. MYC не просто стимулирует рост — он также может восстанавливать те самые повреждения ДНК, которые возникают в результате лечения рака. 

На протяжении десятилетий ученые считали, что понимают роль MYC в развитии рака. Его функция казалась простой: он находится внутри ядра, включает гены и дает клеткам команду расти, делиться и сжигать топливо. Эта роль сделала MYC одним из наиболее изученных «злодеев» в биологии рака. Розали Сирс, возглавляющая лабораторию по изучению рака в Университете здравоохранения и науки штата Орегон (OHSU), продолжала думать над этой загадкой.

Опухоли с наибольшей активностью MYC не просто быстро росли. Они также выживали после лечения, направленного на их уничтожение, и, следовательно, должно было происходить что-то еще.

Раковые клетки постоянно подвергаются воздействию поврежденной ДНК. Они растут так быстро и неконтролируемо, что их геном постоянно повреждается, и клетка обычно реагирует, отправляя белки-репараторы к месту повреждения.

Сирс и ее команда обнаружили, что MYC тоже появляется в этих местах разрывов — не для включения генов, а физически. Белок располагается именно там, где ДНК повреждена, а затем помогает собрать механизмы для восстановления.

Соавтор исследования Габриэль Кон руководил лабораторными исследованиями в группе Сирс. Используя метод, при котором два белка загораются, когда встречаются рядом с поврежденной ДНК, он наблюдал, как MYC и группа восстановления сходятся в одном и том же месте.

Это открытие опровергает традиционное представление о MYC как исключительно регуляторе генов. Ни в одной из предыдущих работ не указывалось на физическое присутствие этого белка в месте разрыва ДНК.

Эта функция восстановления активируется только в том случае, если MYC содержит определенную химическую модификацию. Небольшая фосфатная метка, прикрепленная к одной точке белка, превращает MYC в белок, способный привлекать восстановительные процессы. Без этого тега MYC по умолчанию выполняет свою установленную роль — активирует гены. Добавьте его, и белок направится прямо к поврежденной ДНК, помогая сшить нить обратно.

Обе функции выполняются одним и тем же белком, включаясь или выключаясь с помощью химического маркера размером не более нескольких атомов. Эта единственная модификация определяет, какую именно функцию выполняет MYC внутри опухолевой клетки.

Когда модифицированный MYC достигает поврежденной нити, он задействует два белка, участвующих в восстановлении. Один из них — BRCA1, известный своей связью с наследственным раком молочной железы и яичников. Другой, RAD51, помогает соединить поврежденные нити обратно.

Оба белка играют ключевую роль в восстановлении повреждений ДНК, возникающих в результате химиотерапии. Клетки, модифицированные с помощью версии MYC, не способной нести фосфатную метку, не смогли привлечь ни один из них.

Без BRCA1 или RAD51 в процессе восстановления процесс останавливался, и погибало всё больше клеток. Результат подтвердил, что фосфатная метка необходима для того, чтобы MYC мог собрать механизм восстановления.

Наиболее выраженный эффект наблюдался при раке поджелудочной железы – самом смертоносном из основных видов рака, при котором пятилетняя выживаемость по - прежнему составляет менее 20 процентов.

Используя образцы опухолей и клетки, выращенные из биопсий пациентов, команда подтвердила, что опухоли поджелудочной железы с самой высокой активностью MYC также имели наиболее загруженный механизм восстановления. У этих же пациентов, как правило, наблюдались наихудшие результаты – более короткая продолжительность жизни, меньшее количество эффективных курсов лечения.

Это открытие добавляет еще один слой к и без того мрачной картине. Рак поджелудочной железы устойчив к большинству стандартных методов лечения, и восстановление ДНК с помощью MYC может быть одной из причин, почему устойчивые к лечению опухоли так быстро возвращаются.

Белок MYC считался не поддающимся воздействию лекарственных препаратов практически с тех пор, как ученые узнали о нем. Структура этого белка гибкая, без очевидного кармана, за который мог бы зацепиться препарат. Если его отключить повсюду, пострадают и здоровые клетки. Эта трудность долгое время осложняла попытки разработки лекарств, нацеленных на MYC.

«MYC — один из двух важнейших онкогенов при всех видах рака у человека», — сказала Сирс.

Новое открытие сужает круг возможных вариантов. Препарат, который блокирует только химическую метку, направляющую MYC к поврежденной ДНК, может лишить устойчивые к лечению опухоли их скрытого преимущества. При этом он может сделать это, не нарушая повседневные функции MYC в здоровых тканях.

Исследователи из OHSU тестируют первый препарат, непосредственно блокирующий MYC, в рамках клинических испытаний для лечения запущенного рака поджелудочной железы. Пациентам проводят биопсию до и после приема препарата OMO-103, что позволяет команде наблюдать за тем, как блокирование MYC изменяет опухоли у живых людей.

До этого исследования никто не показывал, что MYC физически помогает восстанавливать повреждения ДНК, вызванные химиотерапией. Предполагалось, что этот белок вообще не будет присутствовать в процессе лечения.

Это меняет подход к лечению рака, вызванного MYC. Эти опухоли не просто растут быстрее, чем лечение может их уничтожить, — они могут самовосстанавливаться, пока лекарства еще действуют. Подавление этой скрытой функции восстановления может превратить некоторые из наиболее трудноизлечимых видов рака в уязвимые.