Изменения белковой структуры в крови могут сигнализировать о болезни Альцгеймера

Фото из открытых источников

По оценкам Ассоциации Альцгеймера, болезнь Альцгеймера поражает около 7,2 миллиона американцев в возрасте 65 лет и старше. Современные тесты часто измеряют уровни двух белков — бета-амилоида (Aβ) и фосфорилированного тау-белка (p-tau) — в крови или спинномозговой жидкости, но эти маркеры могут не в полной мере отражать более ранние биологические изменения, связанные с прогрессированием заболевания.

Ученые из Института Скриппса разработали метод анализа крови, который исследует, как белки сворачиваются в кровотоке, а не просто измеряет их концентрацию. В их исследовании, опубликованном в журнале Nature Aging, сообщается, что структурные различия в трех белках плазмы связаны со статусом заболевания и позволяют с высокой точностью отличать людей с нормальными когнитивными функциями от людей с болезнью Альцгеймера и легкими когнитивными нарушениями (ЛКН). Новый тест может помочь перевести диагностику и лечение на более раннюю стадию.

«Многие нейродегенеративные заболевания обусловлены изменениями в структуре белков», — говорит ведущий автор исследования профессор Джон Йейтс из Института Скриппса. «Вопрос заключался в том, существуют ли структурные изменения в конкретных белках, которые могли бы быть полезны в качестве прогностических маркеров?»

Болезнь Альцгеймера долгое время связывали с амилоидными бляшками и тау-клубками в головном мозге. Однако все больше данных свидетельствует о том, что заболевание отражает более масштабный нарушение протеостаза — системы, которая поддерживает правильное сворачивание белков и удаляет поврежденные.

Поскольку эта система ослабевает с возрастом, белки становятся более склонны к неправильному сворачиванию в процессе своего производства и поддержания. Исследователи предположили, что если протеостаз нарушается в головном мозге, аналогичные структурные изменения могут также наблюдаться в белках, циркулирующих в крови.

Чтобы проверить, могут ли структурные изменения в белках крови служить маркерами заболеваний, команда проанализировала образцы плазмы 520 человек из трех групп: взрослых с нормальными когнитивными функциями, лиц с легкими когнитивными нарушениями и пациентов с диагнозом болезни Альцгеймера. Используя масс-спектрометрию, исследователи измерили степень открытости или скрытости определенных участков белка — индикатор структурных изменений — и применили алгоритмы машинного обучения для выявления закономерностей, связанных со стадией заболевания.

Результаты выявили устойчивую тенденцию во всех группах пациентов: по мере прогрессирования болезни Альцгеймера некоторые белки крови становились менее структурно «открытыми». Эти структурные изменения давали более сильный сигнал для определения стадии заболевания, чем измерение только уровня белков.

Среди сотен кандидатов выделялись три белка: C1QA, участвующий в передаче сигналов в иммунной системе; кластерин, связанный со сворачиванием белков и удалением амилоида; и аполипопротеин B, который помогает транспортировать жиры в кровотоке и играет роль в здоровье кровеносных сосудов.

«Корреляция оказалась поразительной», — говорит соавтор исследования Казимир Бамбергер. «Было очень неожиданно обнаружить три лизиновых участка на трех разных белках, которые так сильно коррелируют с состоянием заболевания».

Структурные различия в определенных участках этих белков позволили исследователям классифицировать людей как имеющих нормальные когнитивные функции, умеренные когнитивные нарушения или болезнь Альцгеймера с общей точностью около 83%. При сравнении двух групп, например, при различении здоровых людей от людей с умеренными когнитивными нарушениями, точность превысила 93%.

Модель с тремя маркерами показала стабильные результаты в независимых когортах и сохранила точность при тестировании на повторных образцах, взятых через несколько месяцев. В повторных образцах крови, собранных с интервалом в несколько месяцев, панель классифицировала состояние заболевания с точностью около 86% и отражала изменения диагностического статуса с течением времени. Структурный показатель также сильно коррелировал с результатами когнитивных тестов и в меньшей степени с показателями атрофии головного мозга, измеренными с помощью МРТ.

В совокупности полученные результаты позволяют предположить, что измерение структуры белка в крови может предоставить дополнительную информацию к существующим тестам на амилоид и тау-белок. Воздействуя на структурные изменения, связанные с биологическими процессами заболевания, это может помочь различать стадии заболевания, отслеживать его прогрессирование и оценивать эффективность лечения.

«Раннее выявление признаков болезни Альцгеймера имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения», — говорит Йейтс. «Если лечение можно начать до того, как будет нанесен значительный ущерб, возможно, удастся лучше сохранить долговременную память».

Для клинического применения нового анализа крови потребуются более масштабные валидационные исследования с более длительными периодами наблюдения. Исследователи также изучают возможность применения того же подхода к структурному профилированию к другим заболеваниям, таким как болезнь Паркинсона и рак.