Алкоголь может способствовать развитию болезни Альцгеймера, считают исследователи

Распространенная мутация в ключевом ферменте, участвующем в метаболизме алкоголя, увеличивает повреждение клеток у пациентов с болезнью Альцгеймера и у мышей, согласно исследованию ученых из Медицинской школы Стэнфордского университета.

Эта мутация в альдегиддегидрогеназе 2, или ALDH2, связана с покраснением лица после употребления алкоголя. Это приводит к значительному снижению активности фермента, что приводит к накоплению ацетальдегида, токсичного продукта метаболизма алкоголя. Организм реагирует на присутствие токсина покраснением и воспалением кожи. Мутация распространена в восточноазиатской популяции. Реакция на алкоголь среди людей, которые несут мутацию иногда называют " азиатское свечение."

Мутация встречается примерно у 560 миллионов человек, или около 8% населения планеты, рассказала Дарья Мочлы-Розен, кандидат биологических наук, профессор кафедры химической и системной биологии. Понимание взаимосвязи алкоголя и генов, связанных с болезнью Альцгеймера, будет иметь широкие последствия, сказала она, поскольку большая группа людей может неосознанно наносить вред своему будущему здоровью, регулярно употребляя алкоголь.

"Наши данные предполагают, что гены, предрасположенные к алкоголю и болезни Альцгеймера, могут подвергать людей большему риску возникновения и прогрессирования болезни Альцгеймера. Это основано на наших исследованиях клеток, полученных от пациентов, и наших исследованиях на животных, поэтому в будущем должно быть проведено эпидемиологическое исследование на людях", - говорит профессор Розен.

Мокли-Розен, которая занимает должность профессора Джорджа Д. Смита в области трансляционной медицины, является старшим автором исследования, которое будет опубликовано 12 декабря в Acta Neuropathologica Communications . Ведущий автор - аспирант Амит Джоши, PH. D.

Начиная с клеток

Эпидемиологические исследования в восточноазиатских популяциях ранее показали связь между мутацией в ALDH2, которая вызывает покраснение лица и болезнь Альцгеймера. Однако, были и другие исследования, которые не нашли ассоциации. Для дальнейшего изучения возможной роли ALDH2 авторы настоящего исследования исследовали культуры клеток, полученные с использованием клеток 20 пациентов с болезнью Альцгеймера. Одна культура имела мутацию ALDH2, также известную как ALDH2*2. В то время как количество белка ALDH2*2 в этом образце соответствовало уровню белка ALDH2 в нормальных клетках мутантный белок обладал лишь малой долей способности расщеплять ацетальдегид.

По сравнению с нормальными клетками, клетки ALDH2*2 имели больше свободных радикалов и больше 4-HNE, другого токсичного химиката, который обычно обрабатывается ALDH2.

Свободные радикалы образуются, когда у нас есть лихорадка, когда у нас есть хронические заболевания, когда мы испытываем стресс; свободные радикалы образуются под многими видами патологических стимулов. Эти свободные радикалы образуют токсичные альдегиды, и задача ALDH2 состоит в том, чтобы удалить эти токсичные химические вещества. Как только эти альдегиды накапливаются, первые органеллы, которые они повреждают, - это органеллы, которые содержат фермент, который должен избавиться от них: митохондрии. Этот порочный круг в конечном итоге приводит к снижению активности митохондрий, увеличению образования свободных радикалов поврежденными митохондриями и, в случае болезни Альцгеймера, к гибели нейронов.

Уровень свободных радикалов был восстановлен до нормального состояния после добавления Alda-1, небольшой молекулы, которая "фиксирует" ALDH2*2, связываясь с каталитическим сайтом и восстанавливая фермент в функциональную структуру, сказал мокли-Розен. Мокли-Розен и ее коллеги обнаружили Alda-1 в качестве активатора ALDH2*2 в 2008 году. Alda-1 также активирует немутантный ALDH2 и поэтому может принести пользу большему количеству людей. 

Добавление спирта к клеткам с ALDH2 или ALDH2*2, полученным от пациентов с болезнью Альцгеймера, привело к увеличению свободных радикалов; эффект был больше, однако, в клетках ALDH2*2. Alda-1 обратило эти влияния, хотя и не вполне. Эти результаты показывают, что алкоголь повреждает клетки, обычно защищенные ALDH2, и что это повреждение более серьезно в клетках у пациентов с генетической формой болезни Альцгеймера, сообщает исследование.

Результаты исследования также указывают на ранее не обнаруженную роль алкоголя и ALDH2 в развитии болезни Альцгеймера. Поскольку эта работа проводилась на клеточных культурах и мышах, необходима дальнейшая валидация в крупных эпидемиологических исследованиях людей, чтобы увидеть, могут ли алкоголики, имеющие мутацию ALDH2*2, развивать болезнь Альцгеймера с более высокой скоростью. Такие исследования могли бы помочь определить, может ли сокращение потребления алкоголя и лечения с помощью соединений, таких как Alda-1, уменьшить прогрессирование и бремя болезни Альцгеймера в стареющем населении мира.