Скрытый слой человеческой биологии меняет подход к исследованиям заболеваний

Фото из открытых источников

Каждая клетка человеческого организма работает на белках. Ученые десятилетиями занимались их каталогизацией, и их количество на протяжении многих лет колебалось около 19 500 — число, которое большинство исследователей считают приблизительно полным.

Новые данные, полученные в ходе масштабного международного исследования, свидетельствуют о том, что в стандартном списке компонентов отсутствовал целый пласт молекулярных компонентов. И речь идёт не о нескольких отдельных элементах. А о новом классе молекул, которые клетки производят всё это время. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.

Исследователи из международной группы TransCODE Consortium проанализировали 95 520 экспериментов по обнаружению белков и выявили микробелки, которые были пропущены в стандартном каталоге.

Они сосредоточили внимание на более чем 7200 незнакомых участках ДНК, которые некоторые ученые ранее считали «молчащими». Примерно каждый четвертый из них таковым не являлся. Более 1700 из этих участков содержали обнаруживаемые белкоподобные молекулы.

Работу возглавляли совместно Себастиан ван Хееш, руководитель исследовательской группы в Центре детской онкологии имени принцессы Максимы ( Центр Максимы ), и Джон Пренснер, детский нейроонколог из Медицинской школы Мичиганского университета .

В работе приняли участие более 60 исследователей из более чем 30 учреждений. Компьютеры работали без перерыва около 20 000 часов. В общей сложности было обработано 3,7 миллиарда единиц необработанных молекулярных данных.

Исследуемые командой участки ДНК долгое время считались «молчаливыми отрезками» — участками, которые считываются клеточным механизмом, но не производят ничего, что организм мог бы использовать. В общепринятом понимании это тупики.

Это предположение поместило их в так называемый «темный протеом» — термин, используемый исследователями для обозначения генных продуктов, которые выходят за пределы официальной генетической карты организма.

В результате анализа данных команда обнаружила, что многие из этих регионов действительно производят какие-то вещества. Молекулы представляют собой короткие, четко выраженные цепочки аминокислот — химических единиц, из которых состоят белки, — которые были последовательно обнаружены в ходе многочисленных экспериментов.

Большинство из них очень маленькие. Примерно 65 процентов из них содержат менее 50 аминокислот, по сравнению с менее чем 1 процентом белков, уже входящих в стандартный список.

Вот тут-то и начался странный момент. Команда Ван Хеша ожидала, что новые молекулы будут похожи на традиционные белки. Большинство из них таковыми не являлись. Лишь около дюжины молекул выглядели как знакомые белки.

Остальные занимали неудобную промежуточную позицию: явно реальные, явно состоящие из аминокислот, но не имеющие известной функции в человеческой биологии.

Исследователи потратили более года на то, чтобы придумать им название. Их ответ, согласованный с экспертами по аннотированию в этой области, — пептидины. Этот термин обозначает третий вариант того, что может быть создано из последовательности ДНК.

Пептидин — это не совсем белок; по общепринятой классификации, белок имеет подтвержденную роль в организме. Пептидины же, напротив, обнаруживаются, но их функция в организме пока неизвестна.

Чтобы проверить, действительно ли какие-либо пептидины оказывают какое-либо действие, исследователи обратились к генному редактированию CRISPR — молекулярному инструменту, позволяющему лабораториям отключать отдельные генетические последовательности.

Более ранние исследования намекали на то, что эти ранее игнорируемые регионы могут кодировать важные белки, но никто не демонстрировал это в масштабах сотен типов клеток человека.

Шесть пептидинов особенно выделялись на снимках. Наиболее поразительным оказался участок ДНК под названием OLMALINC – область, которая, как долгое время считалось, вообще не производит никаких белков.

Когда исследователи отключили OLMALINC, примерно у 85 процентов из более чем 485 протестированных линий раковых клеток наблюдалось ухудшение выживаемости.

Последующие эксперименты подтвердили, что повреждение произошло из-за потери самого пептидина, а не генетического мессенджера, на котором он закодирован.

Анализ показал, что OLMALINC играет роль в двух основных клеточных процессах: делении клеток и реакции на повреждение ДНК, хотя точная роль этого белка в данных процессах еще изучается.

До этого исследования никто не показывал, что пептидин может быть необходим для стольких типов раковых клеток одновременно.

Многие из недавно обнаруженных пептидинов также оказались на поверхности клеток, представляясь иммунной системе так же, как инфицированные или злокачественные клетки сигнализируют о себе для атаки. Это имеет непосредственное значение для иммунотерапии рака.

Предыдущие исследования аналогичных фрагментов клеточной поверхности уже показали, что иммунные клетки можно обучить распознавать и уничтожать раковые клетки, содержащие эти фрагменты.

Новый каталог предоставляет разработчикам лекарств и академическим лабораториям гораздо больший выбор кандидатов. Некоторые из них уже находятся на ранних стадиях разработки в качестве противораковых вакцин и мишеней для иммунотерапии.

База данных белков человека скоро будет расширена. Результаты исследований публикуются в формате с открытым исходным кодом, чтобы другие лаборатории могли напрямую изучать новые данные, не дожидаясь подтверждения в течение нескольких лет.

Для пациентов практическая картина выглядит медленнее, но всё же реальной. Некоторые генетические заболевания долгое время оставались необъяснимыми, поскольку считалось, что соответствующие участки ДНК ничего не значат. Теперь же это может измениться.

Что касается рака, то пептидины, без которых клетки не могут существовать, — это именно те мишени, которые разработчики лекарств искали десятилетиями, и в новом каталоге перечислены десятки новых кандидатов.

Сегодня в этой области науки известно то, чего не было на прошлой неделе: тысячи малых молекул выполняют работу внутри человеческих клеток, которую никто не отслеживал.